Расположен на узком острове (всего 2 км в длину и 400 м в ширину) на реке Сенегал, в 25 км от её устья. Город находится вблизи границы с Мавританией, в 320 км к северу от столицы страны, города Дакар. Административный центр области Сен-Луи. До 1902 года был cтолицей французской колонии Сенегал. Историческая и культурная столица страны. Традиционная застройка, несмотря на ветхость, сохраняет налёт живописности. Город входит в список всемирного наследия ЮНЕСКО.

Сезон дождей продолжается с июня по октярь и характеризуется жаркой влажной погодой и штормами. Самые влажные месяцы — август и сентябрь. Сухой сезон продолжается с ноября по май и характеризуется прохладными бризами с океана и пыльными ветрами харматан. Годовая норма осадков составляет около 380 мм. Сен-Луи — один из городов Африки, которые наиболее всего пострадают от поднятия уровня океана.